050 胰岛素抵抗的基因学研究

摘要：[英]／Pederson O…//Exp Clin Endocrinol Diabetes-1999，107.-113～118 胰岛素敏感性在人群中存在10倍以上的差异，对这种差异原因的解释尚不足1/3。遗传因素可能是这些差异的主要原因，因而也可能是胰岛素抵抗(IR)发生的主要因素。IR可能是许多具有不同功能的突变基因共同作用的结果，每个突变基因仅产生轻微的表现。基因不能从根本上决定IR的发生，而是提供了环境因素发挥作用的基础。目前有3种能够互相补充的研究方法：突变候选基因的直接分析、候选基因或染色体区带与家族性2型糖尿病IR的相关性分析及随机基因组定位图与特性位点定量(QTL)分析。 肥胖的候选基因突变分析显示，肥胖者易于发生IR，因此肥胖基因可能就是引起IR的原因。①在自然发生的单基因突变肥胖动物模型中，如ob/ob和db/db小鼠，人们发现瘦素及其受体的突变会引起肥胖并继发IR和糖尿病，但去除人瘦素和瘦素受体基因并未引起肥胖发生。近对一名瘦素基因无意义突变的纯合子研究报告表明，罕见但严重的先天性瘦素异常能够引起始于儿童期的肥胖。②解偶联蛋白(UCPs)是重要的产热调节者，其基因的异常引起脂肪的储存增加。但对人类UCP1～2基因的突变分析认为它并不是肥胖的主要原因。③β3 肾上腺能受体在控制内脏脂肪分解中有重要作用。其第64位色氨酸可被精氨酸替换，这种突变携带者出现的频率为20％。这种变异，特别是纯合子能够引起腹部脂肪增加、高胰岛素血症和IR。 胰岛素信号传导连锁过程候选基因的突变分析显示，胰岛素受体底物(IRS)-1和磷脂酰肌醇3(PI3)激酶是传导过程的主要成员。IRS-1基因的第972密码子的甘氨酸能够被精氨酸替换，这种突变在高加索人中约占9％。具有这种变异的32-D细胞，其被胰岛素激活的PI3激酶活性不足，伴IRS-1与PL3激酶p85调节亚基结合减少，胰岛素靶细胞内信号传递异常。对380名青年人进行研究，这种纯合子的胰岛素敏感性下降，根据BMI25k/M3分层，肥胖者中，杂合子较野生型的胰岛素敏感性下降50％。体内存在与肥胖有关的对胰岛素信号传导过程有毒性作用的因子如肿瘤坏死因子(TNF)-α。基因突变使IRS-1对这些毒性因子的敏感性增高，IRS-1的丝氨酸磷酸化程度增高，减低了胰岛素受体的活化，从而影响了胰岛素信号的传导。近的研究显示，972密码子和其它IR基因的突变增加了2型糖尿病发生IR的危险性。PI3激酶调节亚基基因：p855亚基第326密码子蛋氨酸能够被异亮氨酸替换，这种变异的纯合子在高加索人中占2％，可出现糖耐量减低。对380名成年人进行研究证明纯合子的糖利用率明显下降。在p855亚基上，326密码子编码的氨基酸与SH2区仅相距6个氨基酸残基。SH2区正是PI3激酶与IRS-1相互作用的部位。糖原相关蛋白磷酸酶-1(PPIG)调节亚基基因：第905密码子的天冬氨酸可被酪氨酸替换，这种变异的杂合子在高加索人中占18％，能够出现组织特异性和途径特异性的IR。 目前尚未发现与高加索人中多基因遗传性IR明显相关的基因位点。随机基因组定位图研究发现4q染色体上的一个基因对胰岛素大作用和空腹血清胰岛素水平有影响。随后进行的突变分析证实脂肪酸结合蛋白的一个氨基酸变异影响了脂代谢和胰岛素敏感性。 结论 与IR有关的重要的等位基因突变存在于胰岛素信号传导连锁过程，包括IRS-1和PI3激酶。遗传性IR将被证明是多种胰岛素信号传导网络成员基因和众多能量代谢过程的调控基因发生微小突变并与环境危险因子相互作用的结果。(马通军摘 尹 潍校)